Terapi Zink Oral pada Vitiligo
Sumber: Medicinus Vol. 36 ISSUE 3, DECEMBER 2023
Eka Devinta Novi Diana, Muhammad Eko Irawanto
Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan KelaminRSUD Dr. Moewardi/Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Surakarta
ABSTRAK
Latar belakang: World Health Organization (WHO) memperkirakan sekitar 2 miliar dari seluruh populasi dunia mengalami defisiensi zink. Manifestasi klinis dari defisiensi zink di antaranya adalah disfungsi sistem imun, serta peningkatan stres oksidatif dan sitokin inflamasi. Stres oksidatif merupakan salah satu faktor yang berperan penting terhadap berbagai penyakit autoimun, salah satunya vitiligo. Diskusi: Vitiligo adalah penyakit depigmentasi yang paling sering dijumpai, yang disebabkan oleh kerusakan melanosit dan memberikan gambaran klinis berupa makula serta bercak depigmentasi pada kulit dan mukosa. Pengobatan vitiligo masih merupakan suatu tantangan dan berbagai modalitas terapi yang tersedia memberikan hasil yang bervariasi. Zink merupakan salah satu mikronutrien dan antioksidan yang berperan sebagai antiapoptotik dengan cara memengaruhi proses melanogenesis serta eliminasi radikal bebas. Zink diduga menghambat stres oksidatif dan mencegah kerusakan melanosit sehingga dapat dipertimbangkan sebagai salah satu terapi alternatif pada vitiligo. Kesimpulan: Zink bersifat antiapoptotik yang dapat dipertimbangkan sebagai terapi tambahan pada pasien vitiligo.
Kata kunci: antiapoptotik, antioksidan, vitiligo, zink
ABSTRACT
Background: World Health Organization (WHO) estimates that 2 billion people in the world have zinc deficiency. Clinical manifestation of zinc deficiency includes immune system dysfunction, increase of oxidative stress, and release of proinflammatory cytokines. Oxidative stress is one of main factors that plays important role in various autoimmune diseases such as vitiligo. Discussion: Vitiligo is the most common depigmentation disease caused by melanocyte damages which characterized by depigmentation macule or patch on the skin or mucous membranes. Treatment of vitiligo is still considered a challenge, and various treatment modalities show varying results. Zinc is a micronutrient and antioxidant that possesses antiapoptotic activity by influencing melanogenesis and eliminating free radicals. Conclusion: Zinc inhibits oxidative stress and prevent melanocyte damage so it can be considered as an adjuvant treatment for vitiligo.
Keywords: antiapoptotic, antioxidant, vitiligo, zinc
Pendahuluan
Zink adalah mikronutrien dan salah satu komponen penting dari berbagai enzim. Metaloenzim adalah enzim pada protein dengan kandungan ion logam di dalamnya (kofaktor logam). Zink merupakan salah satu komponen penting dari berbagai metaloenzim yang berperan pada fungsi seluler, metabolik, serta sintesis protein dan asam nukleat. Kadar zink yang normal (70-250 mcg/dl) diperlukan untuk proses penyembuhan luka dan mendukung fungsi sel T, neutrofil, dan sel natural killer (NK).1 World Health Organization (WHO) memperkirakan sekitar 2 milyar dari seluruh populasi dunia mengalami defisiensi zink.2 Manifestasi klinis dari defisiensi zink antara lain disfungsi pada fungsi sistem imun serta peningkatan stres oksidatif dan produksi sitokin inflamasi.3 Stres oksidatif merupakan salah satu faktor yang berperan penting terhadap berbagai penyakit autoimun, salah satunya vitiligo.2
Prevalensi vitiligo dilaporkan berbeda di berbagai wilayah dunia. Prevalensi vitiligo secara global diperkirakan adalah 0,5-1%; yang terutama dijumpai pada perempuan.4 Kumar, dkk. (2014) melaporkan prevalensi vitiligo di India pada 2012 adalah 9,98%.5 Lukas, dkk. (2015) melaporkan jumlah penderita vitiligo di Rumah Sakit Umum Pusat Muhammad Hoesin pada tahun 2011 adalah sebanyak 29 kasus.6
Pengobatan vitiligo masih merupakan suatu tantangan dan berbagai jenis terapi yang tersedia memberikan hasil yang bervariasi. Zink merupakan salah satu mikronutrien dan antioksidan yang berperan sebagai antiapoptotik dengan cara memengaruhi proses melanogenesis dan eliminasi radikal bebas. Zink diduga menghambat stres oksidatif pada pasien vitiligo.7 Beberapa penelitian juga melaporkan adanya defisiensi antioksidan, salah satunya zink pada kulit pasien vitiligo.8 Zink merupakan terapi tambahan yang digunakan pada terapi vitiligo. Makalah ini akan membahas tentang terapi zink oral sebagai salah satu alternatif terapi pada kasus vitiligo.
Vitiligo
Vitiligo adalah suatu penyakit autoimun pada kulit yang menyebabkan depigmentasi akibat adanya destruksi pada melanosit yang dimediasi oleh sel T. Vitiligo ditandai dengan adanya bercak putih berbatas tegas, dan dapat meluas serta mengenai seluruh bagian tubuh yang mengandung sel melanosit. Vitiligo dapat terjadi pada area rambut dan memberikan gambaran klinis berupa rambut putih serta poliosis. Poliosis didefinisikan sebagai tidak ada atau berkurangnya pigmen melanin pada area rambut, tersering dijumpai pada kulit kepala tetapi dapat juga mengenai bulu mata dan alis.2
Gambar 1. Patogenesis vitiligo. Stres melanosit dipengaruhi oleh faktor intrinsik (genetik) dan faktor ekstrinsik yang menyebabkan peningkatan stres oksidatif, tirosinase TYRP-1, serta ROS berlebih hingga menyebabkan sel CD8 menjadi autoreaktif dan terjadi kerusakan pada keratinosit.10
Terdapat 2 jenis melanin yang disintesis di dalam melanosom yaitu eumelanin yang memberikan warna coklat kehitaman serta pheomelanin yang memberikan warna kuning kemerahan dan mengandung sulfur. Berzelius pada tahun 1840 pertama kali memperkenalkan istilah melanin yang merujuk pada bulu hewan yang mempunyai pigmen berwarna hitam atau coklat kehitaman. Fungsi utama melanin adalah melindungi kulit dari paparan sinar ultraviolet (UV) yang dapat menginduksi kerusakan DNA. Melanin juga memberikan warna pada kulit, rambut dan mata. Pada vitiligo terjadi gangguan pada sintesis melanin akibat destruksi pada melanosit yang memberikan gambaran klinis berupa bercak depigmentasi.9
Diagnosis Vitiligo
Diagnosis vitiligo dapat ditegakkan berdasarkan gambaran klinis berupa makula atau bercak depigmentasi dengan batas tegas yang dapat mengenai bagian tubuh manapun, sering dijumpai pada wajah (terutama area periorifisial), genital, dan akral. Halo nevus adalah nevus melanositik yang dikelilingi oleh lingkaran depigmentasi putih. Poliosis adalah bercak putih pada rambut karena jumlah melanin yang berkurang.7 Lesi pada vitiligo segmental adalah unilateral, umumnya tidak melewati bagian tengah tubuh. Pola depigmentasi ini menggambarkan area kulit dengan distribusi melanosit yang tidak normal. Vitiligo segmental dibedakan berdasarkan onset penyakit yang akut dan progresif dalam waktu 6 sampai 12 bulan sebelum lesi menjadi stabil.7 Vitiligo sering terkait dengan penyakit autoimun lain misalnya penyakit tiroid sehingga perlu dilakukan pemeriksaan tyroid stimulating hormone (TSH) untuk menyingkirkan kecurigaan adanya tiroiditis Hashimoto.7
Pemeriksaan penunjang dengan lampu wood pada ruangan yang gelap dapat membantu membedakan lesi depigmentasi vitiligo dari lesi hipopigmentasi yang lain. Pemeriksaan lampu wood pada kulit normal akan menampakkan warna ungu pada kulit dan tidak tampak fluoresensi, sedangkan pada kulit pasien vitiligo akan memberikan gambaran lesi depigmentasi berwarna putih terang karena tidak adanya pigmen melanin.7
Peran Zink pada Vitiligo
Zink adalah salah satu mikronutrien penting bagi manusia. Zink merupakan komponen penting yang melibatkan lebih dari 300 metaloenzim dan lebih dari 2.000 faktor transkripsi yang dibutuhkan untuk regulasi lipid, metabolisme protein dan asam nukleat, serta transkripsi gen.11 Zink merupakan komponen katalitik yang penting untuk berbagai enzim, di antaranya enzim alkaline phosphatase dan matrix metalloproteinase (MMP) yang bersifat krusial dalam proses penyembuhan luka. Zink merupakan komponen struktural reseptor asam retinoat, reseptor vitamin D, reseptor hormon steroid, dan protein pengatur gen yang berikatan secara spesifik dengan DNA (zinc-finger protein). Zink berperan sebagai sinyal ionik antarsel dan dapat berikatan dengan elemen respons logam pada faktor transkripsi untuk mengatur ekspresi gen. Zink ditemukan di semua jaringan tubuh termasuk pada kulit, sehingga defisiensi zink juga dapat menimbulkan manifestasi pada kulit di antaranya akrodermatitis enteropatika dan penyembuhan luka terhambat.12
Zink berperan penting pada perkembangan dan fungsi sistem imun karena zink merupakan kofaktor berbagai protein yang berperan pada regulasi sistem imun.13 Homeostasis zink yang terganggu akan meningkatkan risiko infeksi. Defisiensi zink akan memengaruhi timus, menurunkan maturasi dan aktivasi sel T sehingga memengaruhi respons terhadap T helper 1 (Th1) dan T helper 2 (Th 2). Defisiensi zink juga memberikan efek negatif pada pada imunitas humoral akibat terganggunya perkembangan dan diferensiasi sel B.14 Defisiensi zink dapat menyebabkan akrodermatitis enteropatika dengan manifestasi klinis berupa alopesia, diare, dan dermatitis pada area akral.15 Penurunan kadar zink serum juga dijumpai pada pasien vitiligo dan pemberian suplemen zink dilaporkan dapat membantu memperbaiki kondisi tersebut.16
Berikut ini adalah beberapa hipotesis mekanisme zink untuk membantu terapi vitiligo:
Mencegah apoptosis melanosit. Apoptosis adalah mekanisme utama destruksi melanosit karena keterlibatan reactive oxidative species (ROS) pada vitiligo. Zink yang memiliki aktivitas antioksidan dapat menurunkan ROS sehingga menghambat proses apoptotik pada vitiligo (Gambar 2).14
Menghambat stres oksidatif. Beberapa penelitian menyebutkan bahwa stres oksidatif adalah salah satu faktor yang berperan pada patogenesis vitiligo. Akumulasi radikal bebas bersifat toksik dan menyebabkan kerusakan pada melanosit.17 Zink bekerja dengan menghambat stres oksidatif sehingga kerusakan melanosit dapat dicegah.9
Memicu melanogenesis. Kematian melanosit akibat destruksi melanosit yang berlebihan merupakan patogenesis vitiligo yang telah diketahui. Beberapa gen yang berperan pada proses melanogenesis mengalami down-regulation pada kasus vitiligo, di antaranya tyrosinease related protein 1 (TYRP1), premelanosome protein (PMEL), melanoma antigen (MLANA), dopachrome tautomerase (DCT), dan proteolipid protein 1 (PLP1) lebih prominen setelah 48 jam terapi dengan H O memperkuat dugaan bahwa penyimpangan terhadap gen-gen tersebut meregulasi stres oksidatif.14 Degenerasi melanosit yang berlebihan dijumpai pada lesi vitiligo aktif.11 Melanin adalah pigmen koloidal yang mempunyai afinitas tinggi terhadap ion-ion logam.11 Pada level subseluler, melanosom akan bertindak sebagai tempat penyimpanan zink dengan kadar zink paling tinggi terdapat di melanosom rambut manusia dibandingkan dengan bagian tubuh lain. Kadar zink yang cukup diperlukan untuk sintesis melanin. Zink berperan pada melanogenesis melalui fungsi katalitik pada sintesis 5,6-dihydroxindole yang meningkatkan pigmen polimer. Zink menghambat aktivitas tirosinase dan glutathione reductase secara in vitro, mengubah aktivitas DCT dan mempunyai efek agonis terhadap melanocortin receptor signaling. Zink merupakan antioksidan yang melindungi melanosit dari kerusakan akibat radikal bebas. Defisiensi zink akan menghambat melanogenesis.18
Ketidakseimbangan antioksidan. Antioksidan adalah senyawa yang dapat menghambat reaksi oksidasi. Salah satu dugaan lain peran zink pada vitiligo adalah adanya ketidakseimbangan antara senyawa oksidan dan antioksidan di dalam tubuh. Kulit pasien vitiligo memiliki pertahanan antioksidan yang lebih rendah, termasuk di dalamnya zink (Zn) dan tembaga (Cu). Zink merupakan kofaktor enzim tirosinase yang berperan penting pada proses melanogenesis. Defisiensi antioksidan berdampak pada tingginya radikal bebas yang bersifat sitotoksik terhadap sel melanosit dan menghambat enzim tirosinase. Defisiensi zink juga menyebabkan peningkatan stres oksidatif yang akan mengakibatkan kerusakan pada DNA, protein, dan lipid.48 Defisiensi zink pada vitiligo menyebabkan terjadinya peningkatan stres oksidatif akibat terganggunya cofactor-6-tetrahydrobiopterin (6-BH4) yang menghambat konversi 1-phenylanine menjadi tyrosine pada melanogenesis.20
Gambar 2. Titik tangkap zink pada vitiligo. Zink merupakan antioksidan yang dapat mengurangi produksi ROS dan H2O2, memengaruhi kaspase dan mencegah apoptosis melanosit.2
Pelepasan α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH). Produksi dan sekresi melanin dipengaruhi oleh α-MSH melalui reseptor melanocortin 1 (MC1R). Reseptor melanocortin 1 yang diekspresikan pada melanosit akan terikat dengan α-MSH, adrenocorticothropic hormone (ACTH) dan Agouti-signaling protein (ASP). Aktivasi dari MC1R oleh α-MSH (M) atau ACTH akan merangsang sintesis eumelanin dan meningkatkan pembentukan eumelanosom (E) pada melanosit (MC) serta meningkatkan transfer melanosom ke keratinosit (KC). Ikatan ASP dengan MC1R menghambat sintesis eumelanin dan merangsang sintesis pheomelanin pada pheomelanosome (P). Radiasi ultraviolet (UV) mengakibatkan kerusakan DNA dan meningkatkan sintesis α-MSH serta ACTH oleh melanosit dan keratinosit.51 Zink berperan pada sintesis α-MSH pada hewan coba.16 Zink diduga juga efektif memicu melanogenesis pada manusia karena peran α-MSH ini.11
Regulasi sintesis melanin oleh Zn-α2- glycoprotein (ZAG) pada lesi vitiligo Zinc-α2-glycoprotein (ZAG) merupakan suatu adipokine dengan berat molekul 41,000 Da yang disekresikan oleh sel keratinosit yang normal.17,18 Ekspresi ZAG akan meningkatkan diferensiasi sel normal. ZAG merupakan keratinocyte derived factors yang memengaruhi aktivitas melanosit seperti proliferasi melanosit, dendrit, dan sintesis melanin. Tumor necrosis factor-α (TNF-α) juga menghambat sintesis melanin oleh human primary melanoma, dan ZAG diduga menghambat produksi melanin akibat adanya hambatan pada TNF-α ini.13
Peran zink pada autoimun
Penyakit autoimun umumnya berhubungan dengan gangguan pada fungsi sel Th2, adanya deposisi autoantibodi, dan aktivasi komplemen yang berlebihan sehingga menyebabkan kerusakan pada sel pejamu. Sel T autoreaktif dapat mengaktivasi Fas dan Fas ligand yang memicu terjadinya apoptosis pada penyakit autoimun. Supresi pada sel T autoreaktif dapat mencegah terjadinya penyakit autoimun.19 Defisiensi zink memengaruhi ekspresi gen yang berperan pada kemampuan bertahan hidup, proliferasi, dan diferensiasi sel T.21
Zinc chloride (ZnCl2), zinc oxide (ZnO), dan zinc sulfate (ZnSO4) menurunkan proliferasi dan produksi sitokin seperti IL-2, IL-6; dan IL-10.22 Zinc aspartate menghambat proliferasi dan produksi sitokin dari sel T pada penelitian secara in vitro dan mungkin dapat dipertimbangkan sebagai salah satu pilihan terapi pada penyakit autoimun yang diperantarai sel T.23
Dosis dan efek samping suplemen zink oral
Suplemen zink tersedia dalam beberapa bentuk meliputi zinc gluconate, zinc sulfate, dan zinc acetate. Sediaan zink yang tersedia di Indonesia adalah dalam bentuk zinc sulfate dengan dosis 20 miligram, dan dapat digunakan sebagai terapi tambahan pada penyakit vitiligo. Dosis harian zink oral yang direkomendasikan untuk orang sehat adalah 11 miligram per hari untuk laki-laki dan 8 miligram per hari untuk perempuan. Dosis zink yang dikonsumsi untuk laki-laki usia 14-18 tahun disarankan tidak melebihi 34 miligram/hari dan laki-laki usia lebih dari 19 tahun tidak melebihi 40 miligram/hari.26 Yaghobi, dkk. (2011) di Iran melaporkan pemberian zinc sulfate 220 miligram per hari selama dua kali sehari pada pasien vitiligo dewasa dengan kadar serum zink rendah dan normal. Pada anak-anak diberikan zink dengan dosis 10 mg/kgBB/hari.11 Efek samping konsumsi zink meliputi gangguan pada saluran pencernaan seperti mual, muntah, kram perut, dan diare.27
Tabel 1. Dosis zink yang direkomendasikan oleh The International Zinc Nutrition Consultative Group (IZiNCG)
Kesimpulan
Vitiligo adalah penyakit depigmentasi yang paling sering dijumpai dan disebabkan oleh kerusakan melanosit dengan gambaran klinis berupa makula dan bercak depigmentasi pada kulit dan mukosa. Modalitas terapi pada vitiligo belum memberikan hasil yang memuaskan. Zink merupakan salah satu terapi tambahan yang dapat diberikan pada pasien vitiligo. Meskipun penelitian lanjutan masih perlu dilakukan, namun berbagai penelitian sebelumnya telah menunjukkan peran zink sebagai agen antiapoptotik yang dapat mencegah kerusakan melanosit sehingga dapat dipertimbangkan sebagai salah satu alternatif terapi pada kasus vitiligo.
DAFTAR PUSTAKA
Yan A. Cutaneous changes in nutritional disease. Dalam: Kang S, Amagai M, Bruckner A, Enk A, et al., editor. Fitzpatrick’s Dermatology. Edisi ke-9. New York: McGraw Hill Companies; 2019. h.2224-6.
Prasad A. Zinc is antioxidant and antiinflammatory agent: its role in human health. Front Nutr. 2014;1(14):1- 10.
Prasad A, Beck F, Bao B, Fitzgerald J, Snell D, et al. Zinc supplementation decreases incidence of infections in the eldery: Effect of zinc on generation of cytokines and oxIdative stress. Am J Clin Nutr. 2007;85(3):837- 44.
Alikhan A, Felsten L, Daly M, Petronic-Rosic V. Vitiligo: a comprehensive overview. Part I. Introduction, epidemiology, quality of life, diagnosis, differential diagnosis, associations, histopathology, etiology, and work-up. J Am Acad Dermatol. 2011;65(3):473-91.
Kumar S, Nayak C, Padhi T, Rao G, Rao A, et al. Epidemiological pattern of psoriasis, vitiligo and atopic dermatitis in India: Hospital-based point prevalence. Indian dermatol Online J. 2014;5(1):6-8.
Lukas R, Sibero H. Vitiligo. Juke Unila. 2015;5(9):94-103.
Ongenae K, Dierckxsens L, Brochez L, Geel Nv, Naeyaert J. Quality of life and stigmatization profile in a cohort of vitiligo patients and effect of the use of camouflage. J Clin Lab Invest. 2005;210(4):279-85.
Bagherani N, Yaghoobi R, Omidian M. Hypothesis: Zinc can be effective in treatment of vitiligo. Indian J Dermatol. 2011;56(5):480-4.
Ostrowski S, Fisher D. Pigmentation and Melanocyte Biology. Dalam: Kang S, Amagai M, Bruckner A, Enk A, Margolis D, Orringer J, penyunting. Fitzpatrick’s Dermatology. Edisi ke-9. New York: McGraw Hill Companies; 2019. h.328-50.
Passeron T, Ortonne J. Vitiligo and other disorders of hypopigmentation. Dalam: Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L, penyunting. Dermatology. Edisi ke-4. USA: Elsevier; 2018. h.1087-114.
Bagherani N, Smoller B. An overview of zinc and its importance in dermatology part II: The association of zinc with some dermatologic disorders. Glob Dermatol. 2016;3(5):337-50.
Ogawa Y, Kawamura T, Shimada S. Zinc and skin biology. Arch Biochem Biophys. 2016;30(1):1-7.
Haase H, Rink L. Multiple impacts of zinc on immune function. Metallomics. 2014;6(2):1175-80.
Miyai T, Hojyo S, Ikawa T, Kawamura M, Irie T, et al. Zinc transporter SLC39A10/ ZIP10 facilitates antiapoptotic signaling during early B-cell development. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(32):11780-5.
Satria B, Chen W, Soebono H, Radiono S, Danarti R. Concurence of acrodermatitis enteropathica and eczema herpeticum in a child with atopic dermatitis. Case Rep Dermatol. 2019;11(1):240-8.
Zatt P, Zambenedetti P, Witkowski W, Carpene E. Localization of metallothionein I-II immunoreactivity in bovine pituitary gland. Life Sci. 2001;70(1):659-67.
Arora P, Dhillon K, Rajan S, Sayal S, Das A. Serum zinc level in cutaneous disorders. Med J Armed Forces India. 2002;58(1):304-6.
Hale L, Price D, Sanchez L, Demark-Wahnefried W, Madden J. Zinc α-2-glycoprotein is expressed by malignant prostatic epithelium and may serve as a potential serum marker for prostate cancer. Clin Cancer Res. 2001;7(4):1-8.
Delgoffe G, Powell A. The metabolism of T cells in activation, anergy, and exhaustion. Mol Immunol. 2015;68(2):492-6.
Fisher H, White A, Walter L, Grone H, Brandt Jvd, et al. Distinct roles of T-cell lymphopenia and the microbial flora for gastrointestinal and CNS autoimmunity. FASEB J. 2016;30(5):1724-32.
Wessels I, Rink L. Micronutrients in autoimmune diseases: Possible therapeutic benefits of zinc and vitamin D. J Nutr Biochem. 2020;77(1):1-23.
Campo C, Wellinghausen N, Faber C, Fischer A, Rink L. Zinc inhibits the mixed lymphocyte culture. Bio Trace Elem Res. 2001;79(1):15-22.
Guttek K, Wagebrett L, Reinhold A, Grungreiff K, Reinhold D. Zinc aspartate suppresses proliferation and Th1/Th2/Th17 cytokines production of pre-activated human T cells in vitro. J Trace Elem Med Biol. 2018;49(1):86-90.
Prasad A. Effects of zinc deficiency on Th1 and Th2 cytokine shifts. J Infect Dis. 2000;182(1):62-8.
Lee H, Kim B, Choi Y, Hwang Y, Kim D, et al. Inhibition of interleukin-1β mediated interleukin-1 receptor- associated kinase 4 phosphorylation by zinc leads to repression of memory T helper type 17 response in humans. J Immunol. 2015;146(1):645-56.
Maret W, Sandstead H. Zinc requirements and the risks and benefits of zinc suplementation. J Trace Elem Med Bio. 2006;20(1):3-18.
Plum L, Rink L, Haase H. The essential toxin: Impact of zinc in human health. Int J Environ Res Public Health. 2010;7(4):1342-65.